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大自然的馈赠:来自土壤的抗生素

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发表时间:2019-03-06 14:03作者:加百列生物

几十年以来,我们都是一直在使用抗生素来治疗结核病(TB)。但导致这种疾病的微生物——结核分枝杆菌已出现了“反击”。当遇到现有药物(如利福霉素)时,该细菌通常会发生变异,并对治疗产生耐药性。如今,利福霉素的耐药性正在稳步上升,这给试图对抗结核病的医生提出了难题。

根据美国洛克菲勒大学科学家团队的一项研究,大自然或许能为我们提供解决方案:土壤中发现的一种天然抗生素可以消灭突变的分枝杆菌。该研究近日已发表在《Nature Communications》上。

大自然的抗生素

利福霉素(简称Rif)靶向细菌RNA聚合酶(RNAP)并广泛用于治疗感染,包括结核病。RNAP是一种对于细菌生存至关重要的酶。当编码RNAP的基因突变时,就会产生抗性,即使微小的遗传变化也可以阻止Rif与RNAP结合,并阻碍其功能。

为了避免抗生素耐药性,研究人员需要一种类似Rif的药物,即使在存在突变的情况下也能与RNAP结合。通常许多科学家会选择在实验室中合成这类分子,但是Sean F. Brady教授却将目光转向大自然。

Sean F. Brady

他说:“利福霉素由一种细菌天然产生得。所以我想寻找大自然是否也制造了Rif的类似物,即看起来像利福霉素但却稍有不同的分子。”

为了鉴定这种物质,Brady实验室对采集自全美国各地的土壤样本中的微生物进行了基因测序。他们希望找到与Rif基因相关的抗生素,但是具备很小的变异使它们能与突变的RNAP结合。

研究人员在土壤样本中发现了一组天然抗生素,名为kanglemycin(简称kang),kang与利福霉素共用大部分基因。此外,博士后研究员James Peek的分析表明,这些抗生素能够对抗那些对Rif没有反应的细菌。

Brady推测,kang可能是在应对类似医院环境进化压力的过程中出现的。在临床环境中,细菌通过不断发展的保护性突变以对抗生素的攻击做出反应。魔高一尺道高一丈,反过来,研究人员也会开发出更强大的抗生素。随着时间推移,细菌又会进一步发生突变来逃避新的攻击,如此这般周而复始。Brady认为,在自然界中,细菌和抗生素也可能是以类似的“军备竞赛”方式存在的。

土壤中的细菌相互竞争。某种细菌能脱颖而出的途径就是产生像Rif这样的毒素,它们可以作为天然抗生素。与医院中的细菌一样,土壤中的细菌也会以突变的方式来应对这种威胁,这些突变会带来针对毒素的抗性。但随着时间的推移,处于竞争关系的细菌也会突变,产生更强的抗生素。Brady推测,kang或许就是这种竞争的产物。

他说:“天然抗生素很可能面临着与临床环境中相同的选择压力。如果情况的确如此,那我们就能找到利福霉素的类似物,就像kang一样来应对抗生素耐药性。”

一个有用的聚合酶“口袋”

为了弄清楚是什么使这些新发现的抗生素能够有效应对突变的结核菌株,研究团队分析了它们的结构。他们发现,尽管kang类似利福霉素,但是它拥有几个独特的特性,包括附在核心结构上的一种额外的糖和一种额外的酸。研究人员发现,这些微小的纤维赋予了这种分子一种新的结合和干扰RNAP的方式,使kang能靶向不受Rif影响的细菌。

图片来源:《Nature Communications》

研究人员说:“我们发现额外的糖可以使kang停驻在其他药物无法利用的RNAP‘口袋’中。事实上,在这项研究之前,我们并没有意识到存在这样的‘口袋’。”

这个停驻位置的发现为研究人员提供一种开发更强力抗生素的新策略。在发现了这个隐藏的RNAP口袋后,科学家们就能寻找或合成利用它的新药了。

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